肝硬化患者高危食管靜脈曲張列線圖預測模型的構建研究!

發(fā)布日期：2022-03-11 作者：WLT 點擊：

引用:郭茂棟，胡亮，陳燕萍，等.肝硬化患者高危食管靜脈曲張諾模圖預測模型的構建研究[J].中國全科醫(yī)生醫(yī)學，2021，24 (30): 3848-3855。DOI: 10.12114/J

食管靜脈曲張出血是肝硬化和門靜脈高壓癥最常見和致命的并發(fā)癥。研究表明，40%~50%的肝硬化患者有食管靜脈曲張[1]。同時，每年約有8%的輕度食管靜脈曲張進展為出血風險高的中重度食管靜脈曲張，每年食管靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率高達5% ~ 15% [2，3]。臨床上，食管靜脈曲張的早期診斷和治療可使食管靜脈曲張出血的風險降低15%~50%[4]。

胃鏡是診斷食管靜脈曲張的金標準，也是評估其出血風險的有效指標。但胃鏡檢查不僅存在誘發(fā)出血的潛在風險，而且易受患者身體狀況等因素影響，因此在臨床應用上受到限制[5]。近年來，對肝硬化食管靜脈曲張無創(chuàng)預測指標的研究逐年增加，但不同研究的結論并不一致[6，7，8，9，10]。此外，目前國內外還沒有統(tǒng)一的無創(chuàng)性預測肝硬化患者食管靜脈曲張的模型。因此，本研究基于常見的血清學和影像學指標，探索構建預測肝硬化患者食管靜脈曲張高危人群的諾模圖模型，為早期識別出血高危人群和制定更有針對性的干預措施提供參考。

1對象和方法

1.1研究對象

選取2018年1月至2020年10月浙江大學附屬醫(yī)院金華醫(yī)院確診為肝硬化的患者為研究對象。肝硬化的診斷標準以2019年中國肝病學會醫(yī)學學會制定的《肝硬化診療指南》[11]為依據(jù)，經臨床、實驗室、影像學或組織病理學檢查確診。排除標準:(1)合并感染、心功能不全、腎功能衰竭、惡性腫瘤、布-加綜合征、血液系統(tǒng)疾??；(2)既往脾切除術、外科斷流術或分流術、經頸靜脈肝內門體分流術、內鏡結扎或組織膠硬化劑注射；(3)近3個月有消化道大出血史；(4)最近3個月內有輸血血制品史；(5)碘造影劑過敏。最終，204例肝硬化患者納入研究，其中男性147例，女性57例。年齡31 ~ 84歲，平均(58.1±10.7)歲。乙型肝炎后肝硬化132例，酒精性肝硬化45例，丙型肝炎后肝硬化15例，自身免疫性肝硬化9例，隱源性肝硬化3例。所有患者簽署知情同意書。本研究經浙江大學醫(yī)學學院附屬金華醫(yī)院倫理委員會批準[編號:(2017)倫申字。(283)].

這項研究的價值在于:

在這項研究中，諾謨圖被用來構建一個預測模型，以評估肝硬化患者的高危食管靜脈曲張。諾模圖預測模型將常見的血清學和影像學指標進行評分，具有可視化的特點，將有助于臨床醫(yī)生在工作中輕松篩選出出血風險高的肝硬化患者。此外，與傳統(tǒng)胃鏡檢查相比，本研究構建的諾模圖預測模型具有無創(chuàng)、安全的優(yōu)點，特別適用于有禁忌癥或拒絕胃鏡檢查的肝硬化患者。

1.2方法

1.2.1無創(chuàng)實驗室檢查指標的收集

收集肝硬化患者入院后24小時內的實驗室檢查指標，包括血常規(guī)、生化指標和凝血功能指標，計算丙氨酸氨基轉移酶(ALT)與天冬氨酸氨基轉移酶(AST)的比值(AAR=AST/ALT)和AST與血小板計數(shù)(PLT)的比值指標(夏苡棓、夏苡棓= AST/ULN× 100/PLT)。

胃鏡檢查

檢查采用日本奧林巴斯GIF-260電子胃鏡。內鏡診斷參考2016年出版的《肝硬化門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血防治指南》[12]。如果存在食管靜脈曲張，描述靜脈曲張的部位、形態(tài)和紅色征，根據(jù)靜脈曲張的形態(tài)、程度和出血風險分為輕度、中度和重度。輕度(G1)食管靜脈順直或稍曲折，無紅色征；中度(G2)為食管靜脈曲張平直或略彎曲，有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形，膨出但無紅色征；重度(G3)為食管靜脈曲張呈蛇形，腫脹有紅色征或串珠狀、結節(jié)狀或結節(jié)狀(無論有無紅色征)。中度和重度食管靜脈曲張因出血風險高被定義為高危人群，無或輕度食管靜脈曲張被定義為低危人群[13]。

1.2.3影像檢查指標

腹部增強掃描采用Phillips 256層螺旋CT (brightness ICT)掃描儀。掃描參數(shù):管電壓120 kV，管電流200 mAs，螺距1，層厚5 mm，間隔5 mm，三期動態(tài)增強掃描采用高壓注射器經肘靜脈腫塊注射碘海醇，注射速率3 ml/s，劑量1.5 ml/kg。動脈期、門脈期和延遲期掃描分別在20~25 s、60~70 s和300 s進行，掃描范圍為肝臟頂部至恥骨聯(lián)合下緣。掃描后選取門靜脈期重建厚度為1 mm的原始圖像，在工作站進行圖像后處理。采用最大密度投影法進行側支循環(huán)血管的三維重建。對于每幅重建圖像，仔細觀察門靜脈和腸系膜上靜脈的血栓形成，測量門靜脈、門靜脈左支、脾靜脈和胃左靜脈的內徑，以及脾臟厚度直徑、長直徑、上下直徑等指標。根據(jù)脾臟各徑線計算脾臟指數(shù)(SI，SI=脾臟厚徑×長徑×上下徑)。門靜脈直徑測量點在脾靜脈和腸系膜上靜脈交界處上方2 cm處。門靜脈左支的測量點距門靜脈主干1.0~1.5厘米。胃左靜脈的內徑在距門靜脈或脾靜脈末端2 cm內的最寬點處測量。在脾靜脈中點測量其內徑。脾臟直徑的測量包括脾臟厚度直徑:脾門中央水平處脾臟內緣至脾臟外緣的最短直徑；脾長徑:脾門中央水平處脾臟最長徑(前后直線)；脾臟上下徑:脾臟上緣到脾臟下緣的垂直距離。所有指標測量3次，取平均值。

1.3統(tǒng)計方法

r軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用(x±s)表示，兩組間比較采用組T檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料用M(P25，P75)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用相對數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。用R軟件的glmnet包進行LASSO回歸，用10%交叉驗證法篩選風險預測因子的最佳子集。根據(jù)LASSO回歸結果，采用多因素Logistic回歸模型確定高危食管靜脈曲張的危險預測因子，用rms軟件包構建預測高危食管靜脈曲張的諾模圖模型。諾謨圖預測模型的預測能力是通過受試者工作特征(ROC)曲線下面積來評價的。利用Bootstrap法通過重復抽樣1 000次對諾謨圖預測模型進行內部驗證，通過計算一致性指數(shù)(C-index)評價諾謨圖預測模型的區(qū)分度，其中C-index≤0.5表示沒有區(qū)分度，為0.5

2個結果

2.1肝硬化高危食管靜脈曲張與低危食管靜脈曲張患者的臨床特征比較

在204名患者中，92名在低風險組，112名在高風險組。低危組和高危組在性別、年齡、肝硬化類型、活化部分凝血活酶時間(APTT)、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、AAR、堿性磷酸酶和高密度脂蛋白方面差異無統(tǒng)計學意義(P & gt0.05);腹水嚴重程度、門靜脈血栓發(fā)生率、肝功能分級、PLT、血小板分布寬度、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活性(PTA)、國際標準化比值(INR)、凝血酶時間(TT)、總蛋白、白蛋白、白蛋白/球蛋白、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-谷氨酰轉肽酶)門靜脈直徑、門靜脈左支直徑、脾靜脈直徑、胃左靜脈直徑、脾厚度直徑、脾長度直徑、脾上下徑、SI、FIB-4、APRI均有統(tǒng)計學意義(P

表1低危組和高危組的臨床特征比較

表1肝硬化低危和高危食管靜脈曲張患者的臨床特征比較

2.2風險預測因子的選擇及預測模型的構建和應用

以食管靜脈曲張出血風險(低風險和高風險)為因變量，共納入38個自變量。由于不同自變量之間存在一定的相關性，因此進行降維處理，篩選出最具代表性的食管靜脈曲張高危預測因子。對所有自變量進行套索回歸分析。從圖1A中可以看出，隨著懲罰系數(shù)λ的變化，模型中初始包含的自變量的系數(shù)逐漸壓縮，最終部分自變量壓縮到0，避免了模型的過擬合。為了找到最佳的懲罰系數(shù)λ，使模型表現(xiàn)良好，影響因素最少，選取10%交叉驗證法中誤差最小的λ+1(0.084)作為最優(yōu)值。最終選擇了預測高危食管靜脈曲張的4個自變量，包括胃左靜脈內徑、PLT、脾厚度和腹水(圖1B)。

圖1通過LASSO回歸篩選臨床特征

圖1通過最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸選擇潛在預測因子

以上四個自變量(賦值見表2)進一步納入Logistic回歸模型。結果顯示胃左靜脈內徑、PLT、脾臟厚度和腹水是高危食管靜脈曲張的獨立危險預測因子(表3)。r軟件用于建立四個獨立風險預測因子的諾謨圖預測模型(圖2)。根據(jù)諾謨圖預測模型，隨著腹水的增加、PLT的降低、脾臟厚度和胃左靜脈內徑的增加，肝硬化患者并發(fā)高危食管靜脈曲張的風險增加(表4)。將四個獨立危險預測因子的值向上投影到諾模圖頂部的積分線上得到相應的積分，然后將所有獨立危險預測因子的積分點相加得到總分，再通過總分線在諾模圖底部的預測線上得到肝硬化患者高危食管靜脈曲張概率的預測值。例如，一位肝硬化患者有中度腹水，PLT 80×109/L，脾臟厚度50 mm，胃左靜脈內徑6 mm，根據(jù)諾謨圖模型，這位高危食管靜脈曲張患者的總分為13.75+3醫(yī)學15+22.5=81.25，根據(jù)圖2，預測這位高危食管靜脈曲張患者的概率約為90%。

圖2肝硬化患者高危食管靜脈曲張列線圖

圖2預測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖

表2肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血危險預測因子的多變量Logistic回歸分析賦值表

表2通過多變量Logistic回歸分析，確定肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的可能相關因素

表3肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血危險因素的多變量Logistic回歸分析

表3肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血相關因素的多變量Logistic回歸分析

表4諾謨圖預測模型中每個變量對應的得分

表4諾謨圖中每個變量的相應得分

2.3諾謨圖預測模型評估

ROC曲線用于分析諾模圖預測模型預測高危食管靜脈曲張風險的能力。曲線下面積為0.949 [95% CI (0.921，0.978)](圖3)，可見該模型的預測值較高。采用Bootstrap方法對諾謨圖預測模型進行內部驗證，自抽樣1 000次。結果表明，內部驗證的C指數(shù)為0.951，表明該模型具有較高的區(qū)分度。模型的標定圖顯示，預測值與實際觀測值吻合較好(圖4)。

圖3諾模圖預測模型預測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的ROC曲線

圖3預測肝硬化患者高危食管靜脈曲張諾模圖的ROC曲線

圖4諾謨圖預測模型的校準曲線

圖4諾模圖的校準曲線

3討論

肝硬化患者一旦發(fā)生食管靜脈曲張出血，死亡率極高。因此，準確預測肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的風險，對改善患者預后、降低死亡率具有重要意義。諾謨圖是基于邏輯回歸模型的統(tǒng)計模型，用于臨床事件的個體化風險預測和分析。它通過各種風險因素對臨床事件的風險進行量化，并以圖形方式呈現(xiàn)相關風險因素，從而很容易得到臨床事件的風險概率值[14]。目前，諾模圖已廣泛用于惡性腫瘤[15]、心肌梗死[16]、急性胰腺炎[17]等疾病的風險評估和預后分析，但對肝硬化患者高危食管靜脈曲張的預測研究較少。本研究在以往文獻報道的基礎上，綜合納入了可能影響肝硬化患者食管靜脈曲張嚴重程度的因素，構建了預測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖預測模型，經內部驗證，該模型具有較高的準確性和較好的校準度，是一種能有效評估肝硬化患者高危食管靜脈曲張的預測模型。

本研究構建的諾模圖預測模型包括四個獨立的風險預測因素:胃左靜脈直徑、PLT、脾臟厚度和腹水。胃左靜脈起源于主門靜脈、脾靜脈或門脾靜脈交界處，是門靜脈側支循環(huán)中最重要的血管，與食管靜脈曲張出血的發(fā)生發(fā)展密切相關[18]。這項研究表明，胃左靜脈的直徑是肝硬化患者高危食管靜脈曲張的獨立預測因子。隨著胃左靜脈管徑的增寬，肝硬化患者發(fā)生高危食管靜脈曲張的風險增加，這與秦江平[19]的研究結論基本一致。梁等人[20]認為當胃左靜脈內徑>:6.5 mm時，食管靜脈曲張破裂出血的敏感性和特異性分別為63%和80%。由于胃左靜脈是食管靜脈曲張的主要血供來源，臨床上利用胃左靜脈內徑預測門靜脈高壓比利用其他側支循環(huán)參數(shù)更有參考價值。血小板是人體血液的重要組成部分，在止血和凝血方面發(fā)揮著重要作用。門靜脈高壓癥患者常有脾功能亢進，導致PLT下降。盡管以往研究表明，PLT單獨預測食管靜脈曲張的診斷價值有限，但作為一項常用的實驗室指標，在多指標聯(lián)合診斷中仍具有重要意義[21]。英國胃腸病學學會肝臟分會2015年發(fā)表的ba venoⅵⅵ共識[22]指出，當PLT >: 10× 109/L時，結合肝臟硬度

總之，本研究基于胃左靜脈直徑、PLT、腹水和脾臟厚度直徑四個指標，首次建立了預測肝硬化患者高危食管靜脈曲張的諾模圖預測模型，可以識別高危食管靜脈曲張患者，有助于臨床醫(yī)生對肝硬化患者，尤其是內鏡檢查依從性差的患者進行及時有效的干預。需要指出的是，本研究存在一定的局限性:首先，作為單中心、回顧性研究，本研究在質量控制、數(shù)據(jù)收集等方面可能存在偏差；其次，由于本次研究納入的樣本量較小，獨立樣本無法用于諾模圖預測模型的外部驗證，需要在后續(xù)的多中心、大樣本研究中進一步驗證。